Гипогликемические (противодиабетические препараты). Современный подход к лечению сахарного диабета 2 типа

Общий рейтинг статьи/Оценить статью
[Всего голосов: 0 Общая оценка статьи: 0]

Гипогликемические (противодиабетические препараты) назначают диабетикам для снижения уровня сахара в крови. Раньше считалось, что нормализация уровня сахара – это главная цель терапии сахарного диабета. Однако в настоящее время подход к лечению немного изменился. Конечно же, главным требованием к препарату по-прежнему остается эффективное снижение уровня сахара до целевого уровня. Но учитывая то, что сахарный диабет, как правило, имеет ряд сопутствующих патологий, не менее важной задачей является профилактика и лечение осложнений. В этой статье мы рассмотрим наиболее эффективные гипогликемические препараты, а также узнаем какие алгоритмы используют современные врачи при выборе схем для лечения сахарного диабета.

Традиционно, начнем с теории.

Сахарный диабет 2 типа – это хроническое, постоянно прогрессирующее заболевание, которое связано с гипергликемией (повышением уровня сахара в крови). Для сахарного диабета 2 типа характерны метаболические нарушения, а также тяжелые микро и макрососудистые осложнения. Говоря простым языком, при сахарном диабете, нарушается обмен веществ, а также структура и функции мелких и крупных кровеносных сосудов.

Развитие сахарного диабета 2 типа начинается с потери чувствительности клеток к инсулину. Этот процесс называется инсулинорезистентностью. В результате глюкоза (сахар), которая находится в крови не может попасть в клетки. Компенсаторно поджелудочная железа начинает вырабатывать больше инсулина, что приводит к гиперинсулинемии. Со временем она истощается, и уровень инсулина постепенно снижается.

Таким образом, инсулинорезистентность и нарушение выработки инсулина являются основными звеньями патогенеза сахарного диабета 2 типа.

Подробнее о сахарном диабете можно прочитать здесь.

Коморбидные состояния при сахарном диабете

Коморбидность – сосуществование у одного пациента двух или более хронических болезней, которые связаны одним механизмом развития или протекающими одновременно.

Сахарный диабет 2 типа и заболевания, которые идут с ним “в ногу” – это классический пример коморбидности. Так, ожирение приводит к инсулинорезистентности и, как следствие, к сахарному диабету. Сахар вступает в прочные соединения с белками, которые разрушают стенки кровеносных сосудов и вызывают атеросклероз. Атеросклероз, в свою очередь, приводит к артериальной гипертензии. А больные сосуды плюс повышенное давление значительно увеличивают риски болезней сердца, печени и почек. Конечно, не будем забывать о патологии пищеварительной, нервной и мочеполовой систем, а также опорно-двигательного аппарата. Фактически, сахарный диабет так или иначе влияет на все без исключения органы и системы организма человека.

Говоря о современных гипогликемических препаратах, мы рассмотрим их способность не только снижать уровень сахара в крови, но и предупреждать и лечить коморбидные состояния – сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек и метаболические нарушения.

Небольшая ремарка. Есть три основных анализа, которые помогают врачу определиться с диагнозом и при необходимости корректировать лечение:

  • Сахар натощак (норма до 6,0 м/моль)
  • Тест толерантности к глюкозе (норма до 7,7 м/моль)
  • Гликированный гемоглобин HbA1c (норма 4-6%)
Гликированный гемоглобин (HbA1c) – необратимое соединение глюкозы с белком эритроцитов гемоглобином. Срок жизни эритроцитов примерно 3 месяца. Уровень гликированного гемоглобина показывает средний уровень сахара в крови в течение этого времени.

Безусловно, гликированный гемоглобин – не идеальный показатель. Например, он не показывает скачков и падений сахара, которые происходили в течение трех месяцев. А это важно для диагностики и лечения. Тем не менее, именно на этот параметр ориентируются врачи, а способность эффективно снижать гликированный гемоглобин является важным критерием оценки гипогликемических препаратов. Мы обязательно об этом поговорим в следующем разделе.

Гипогликемические препараты – обзор

Метформин

Метформин – гипогликемический препарат первой линии. Несмотря на то, что ему уже более 50 лет, его до сих пор широко применяют для лечения сахарного диабета 2 типа. Более того, современные стандарты оказания медицинской помощи диабетикам рекомендуют начинать лечение именно с метформина, отодвинув остальные препараты на второй план.

Чем же так уникален метформин? Этот препарат относится к классу бигуанидов и является единственным его представителем. Он пережил всех своих “братьев” по классу по причине более высокой эффективности и безопасности. Метформин снижает инсулинорезистентность периферических тканей. Он изменяет строение инсулиновых рецепторов и усиливает эффекты инсулина. Тем самым улучшает потребление глюкозы клетками и нормализует уровень сахара в крови. Кроме того, за счет нормализации функции печени, метформин останавливает глюконеогенез (образование глюкозы из неуглеводных компонентов). Таким образом, он прекращает превращение жиров и ценных белков в глюкозу.

Хорошо известна способность метформина снижать массу тела. Правда, это свойство несколько преувеличено – человек, принимающий метформин не теряет вес так быстро, как хотелось бы. Незначительное снижение массы тела происходит за счет снижения аппетита и нормализации липидного обмена. Под влиянием метформина происходит и уменьшение отложения жиров в печени.

В 1998г в Великобритании было проведено крупное исследование сердечно-сосудистых эффектов метформина. Доказано, что метформин на 32% снижал риски сосудистых осложнений, на 39% риск инфаркта миокарда и на 41% риск инсульта. Скептики могут возразить, что снижение сахара само по себе благоприятно сказывается на здоровье сердечно-сосудистой системы, то есть любой гипогликемический препарат будет обладать если не таким же, то по крайней мере подобным действием. Тем не менее, эти эффекты не связаны со способностью метформина снижать уровень сахара.

Плюсы метформина:

1.Снижает инсулинорезистентность, улучшает потребление глюкозы клетками

2.Замедляет всасывание углеводов в кишечнике

3.Реализует сахароснижающие эффекты без влияния на поджелудочную железу, а значит и не истощает ее

4.Нормализует углеводный и липидный обмен (снижает уровень холестерина, ЛНП и триглицеридов)

5.Снижает аппетит

6.Защищает сосуды и сердце

7.Оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза, а значит препятствует образованию тромбов в кровеносных сосудах и предупреждает атеросклероз

8.Умеренно снижает массу тела

9.Разрешен к применению детям старше 10 лет (другие гипогликемические препараты, как правило назначаются с 18 лет)

Минусы метформина:

Минусов у метформина немного:

1.Неприятные желудочно-кишечные симптомы – диарея, тошнота, металлический вкус во рту

2.При длительном приеме развивается дефицит витамина В12. Метформин нарушает его всасывание в кишечнике. С учетом того, что витамин В12 запасается в печени в значительном количестве, первые симптомы его дефицита могут развиться через 5-10 лет приема метформина. Поэтому этот факт нужно обязательно учитывать и периодически проверять уровень витамина.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ)

Производные сульфонилмочевины – большой класс гипогликемических препаратов, которые у нас назначаются очень широко. Несмотря на то, что у них достаточно ощутимые побочные эффекты, эти лекарства все равно продолжают активно назначать в классической схеме метформин + ПСМ, а иногда и вовсе без метформина, в монотерапии. Хотя согласно последних рекомендации американской диабетической ассоциации, эти препараты рекомендуются в том случае, если для пациента самым важным вопросом является стоимость лечения, да и то только второй линией после метформина.

К производным сульфонилмочевины относятся несколько молекул. Самыми популярными на сегодняшний день являются глимепирид, гликлазид, гликвидон и глибенкламид. Это препараты 2 поколения. ПСМ 1 поколения сейчас практически не применяются из-за короткого действия и более выраженных побочных эффектов.

Механизмом действия производных сульфонилмочевины является стимуляция бета-клеток поджелудочной железы с повышением секреции инсулина. Сахароснижающий эффект у этих препаратов высокий, они способны снизить гликированный гемоглобин HbA1c на 1-2%. Тем не менее есть одно важное “но”. ПСМ – практически единственные гипогликемические препараты, которые могут вызвать гипогликемию – критическое снижение сахара, которое очень нежелательно для диабетиков.

Производные сульфонилмочевины могут быть эффективны только в случае сохранения функции поджелудочной железы. Также важным условием является отсутствие инсулинорезистентности. Иначе какой смысл повышать инсулин если клетки на него никак не реагируют?

Для того, чтобы избежать гипогликемии, пациентам рекомендуют наладить регулярное питание. Плохое самочувствие при приеме производных сульфонилмочевины – это зачастую симптомы пониженного сахара в крови.

Производные сульфонилмочевины повышают вес. Несмотря на то, что производители препаратов инициируют разные исследования для того, чтоб доказать обратное, этот классовый побочный эффект по-прежнему остался в инструкции.

Давайте подытожим:

1.Производные сульфонилмочевины эффективно снижают сахар в крови. И для консервативных врачей, которые целью лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа видят нормализацию HbA1c, этого вполне достаточно. Но не стоит забывать о современном подходе к лечению сахарного диабета и коморбидных состояний.

2.У современных ПСМ нейтральное влияние на сердечно-сосудистые заболевания, хотя некоторые исследования говорят об ухудшении прогнозов у пациентов с сахарным диабетом и сердечно-сосудистой патологией.

3.Увеличение массы тела однозначно говорит о негативном влиянии на метаболизм. С одной стороны, вес повышается за счет увеличения инсулинорезистентности, а с другой стороны – это следствие неправильного питания. Пища должна быть диетической, и в чем-то питание у пациентов, принимающих производные сульфонилмолчевины, должно напоминать питание на инсулине. С той лишь разницей, что тех, кто планирует переходить на инсулин, врач предупредит о ньюансах диеты, хлебных единицах и прочих важных моментах, а тех, кому назначают ПСМ – вряд ли.

4.ПСМ – не единственные гипогликемические препараты, которые стимулируют поджелудочную железу. Но они являются самыми сильными в этой категории, соответственно истощение поджелудочной железы приходит быстрее. Перспектива у пациентов, принимающих производные сульфонилмочевины – не очень радостные. В конце-концов, им назначают инсулин, на котором люди находятся пожизненно.

Ингибиторы НЗКТГ-2

Ингибиторы НЗКТГ-2 – относительно молодой класс гипогликемических препаратов. Это ингибиторы натрий зависимого контранспортера глюкозы 2 типа. Для того, чтобы было понятно, что это за котранспортер и кто кого куда переносит, нужно в общих чертах познакомиться с процессами, которые происходят в почках.

Итак, в норме в почках происходит два процесса – фильтрация и реабсорбция. При фильтрации в каналец нефрона попадают различные полезные и вредные вещества, в том числе и глюкоза. Суточная фильтрация глюкозы в почках составляет примерно 180 г. Практически вся глюкоза реабсорбируется, то есть возвращается обратно в кровь. Сама по себе глюкоза пройти через мембраны не может. Здесь ей помогает специальный белок – котранспортер – НЗКТГ. В настоящее время изучены два натрий зависимых котранспортера – 1 и 2 типа. НЗКТГ-1 находится преимущественно в клетках тонкой кишки, сердца, мышц, и немного в почках. НЗКТГ-2 находятся только в почках.

Те же процессы, которые происходят в норме, наблюдаются и при сахарном диабете. Разница только в том, что глюкозы больше, а значит и НЗКТГ-2 работают быстрее. Суть в том, что нам нужно лишнюю глюкозу вывести, а не захватить обратно в кровоток. Вот тут и начинают работать ингибиторы НЗКТГ-2. Они блокируют котранспортер, и глюкоза выводится из организма вместе с мочой.

У НЗКТГ-2 есть еще несколько нужных и важных эффектов:

Защита от сердечно-сосудистых заболеваний. Доказательства эффективности одного из препаратов НЗКТГ-2 действительно поражают. В результате масштабного исследования было доказано, что эмпаглифлозин на 38% снижает риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Другие показатели эффективности профилактики сердечной недостаточности дают основание ставить вопрос о рекомендации ингибиторов НЗКТГ-2 пациентам с сердечно-сосудистой патологией без сахарного диабета. Некоторые особо продвинутые кардиологи, кстати, уже так и делают.

Снижение массы тела. Во-первых, с глюкозой человек теряет калории, что отражается на потере веса. Во-вторых, глюкоза создает гиперосмолярный раствор, который задерживает жидкость в организме. Уходит глюкоза с жидкостью – человек теряет объем. При чем снижение веса более существенное в сравнении с таковым на метформине.

Незначительное снижение артериального давления (в среднем на 5мм рт.ст.) – тоже приятный бонус для гипертоника. Напомним, что сахарный диабет и артериальная гипертензия являются коморбидными состояниями.

Снижение риска хронических болезней почек. Несмотря на то, что механизм действия ингибиторов НЗКТГ-2 связан с почками, исследования доказали что эти препараты улучшают их состояние.

Плюсы ингибиторов НЗКТГ-2:

1.Эффективное снижение сахара

2.Снижение массы тела и артериального давления

3.Защита от сердечно-сосудистых заболеваний

4.Снижение рисков хронических болезней почек

Минусы ингибиторов НЗКТГ-2:

1.Механизм действия ингибиторов НЗКТГ-2 связан с работой почек. Если нарушается почечная фильтрация, замедляется и работа препарата. При клиренсе креатинина (показатель функции почек) менее 30 — 45 мл/мин (в зависимости от молекулы) препарат назначать нельзя.

2.Ингибиторы НЗКТГ-2 повышают риск мочеполовой инфекции

3.Прием этих препаратов может привести к снижению объема межклеточной жидкости, особенно у пациентов пожилого возраста.

4.Есть риск снижения артериального давления, за счет повышения диуреза.

Агонисты ГПП-1

ГПП-1 – аббревиатура, которая обозначает глюкагоноподобный пептид-1. Этот пептид является гормоном, который вырабатывается в кишечнике в ответ на поступление глюкозы с пищей. Он стимулирует секрецию инсулина для того, чтобы организм смог как можно быстрее ее усвоить. ГПП-1 относят к классу так называемых инкретинов, а препараты антагонисты ГПП-1 – инкретиномиметиками.

Агонисты ГПП-1 – это гипогликемические препараты, которые стимулируют специфические рецепторы ГПП-1. То есть агонисты ГПП-1 буквально имитируют работу естественных гормонов.

Агонисты ГПП-1 обладают следующими эффектами:

1.Повышают уровень инсулина за счет стимуляции поджелудочной железы

2.Снижают уровень глюкагона (антагонист инсулина)

  1. Уменьшают моторику желудка, за счет чего тормозят эвакуацию пищи из желудка в кишечник. Таким образом они предупреждают скачек сахара, который обычно происходит после приема пищи.
  2. Способствуют восстановлению бета-клеток поджелудочной железы
  3. Расширяют кровеносные сосуды, за счет чего незначительно снижают артериальное давление
  4. Защищают клетки поджелудочной железы, сердца, кровеносных сосудов и нейроны.
  5. Снижают аппетит и притупляет чувство голода
  6. Снижают массу тела

Плюсы агонистов ГПП-1:

Безусловно, агонисты ГПП-1 имеют плюсы, что позволяет их выделить из ряда других гипогликемических препаратов. Давайте их рассмотрим:

1.Способность снижать уровень сахара, которая выражается в уменьшении гликированного гемоглобина (выше мы поясняли, что это такое). Исследования показали, что через 26 недель приема уровень HbA1c снижается на 1,16%. А это достаточно неплохо. Стоит отметить, что даже если уровень тощакового сахара (который берется натощак) в крови привести в норму, то это вовсе не гарантирует полную защиту от всех последствий диабета. Дело в том, что после еды сахар в любом случае будет повышаться, что приводит к разрушению кровеносных сосудов, развитию воспалительных процессов и прочим неприятным вещам. Этот сахар в медицине называется постпрандиальным (на всякий случай, вдруг встретится в литературе). Благодаря своему механизму действия агонисты ГПП-1 снижают именно этот сахар.

2.Борьба с лишним весом, безусловно является плюсом гипогликемических препаратов. Те, кто болеют сахарным диабетом 2 типа не понаслышке знают о том, как тяжело похудеть. Это следствие метаболических нарушений. За счет снижения аппетита и улучшения липидного профиля антагонисты ГПП-1 уменьшают вес. За 26 недель человек теряет в среднем 3,2 кг.

3.Защита от сердечно-сосудистых заболеваний. Антагонисты ГПП-1 за счет способности расширять кровеносные сосуды, снижать воспаление и защищать их внутреннюю стенку от негативных факторов снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний и, как следствие, смертности. Точный механизм кардиопротекторного действия пока никто не может сформулировать. Вместе с тем многочисленные исследования говорят о том, что эти гипогликемические препараты не только снижают уровень сахара, но и обладают рядом непрямых эффектов. Это позволило включить антагонисты ГПП-1 в список рекомендуемых препаратов для пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Минусы агонистов ГПП-1:

Говоря о плюсах гипогликемических препаратов этой группы нельзя не отметить и минусы:

1.Агонисты ГПП-1 работают только в том случае, если есть достаточное количество бета-клеток поджелудочной железы. Иными словами, нет никакого смысла пытаться “выдавить” инсулин, если это физически невозможно. Кроме того, препараты, стимулирующие функцию поджелудочной железы, рано или поздно приведут к ее полной недостаточности, что грозит пациенту переводом на инсулин.

2.За потерянные килограммы надо платить. Замедление моторики желудка приводит к дискомфорту, тяжести и тошноте. Согласитесь, жить и постоянно ощущать неприятные симптомы вряд ли кому-то понравится.

3.Агонисты ГПП-1 – инъекционные. Правда, есть пролонгированные препараты этой группы, эффекта которых хватает на неделю. Вопрос только в том, будет ли концентрация в крови постоянна и достаточна для длительного эффекта.

4.Инкретиномиметики – достаточно недешевые лекарства. Их стоимость в разы превышает метформин и другие гипогликемические препараты.

Ингибиторы ДПП 4

Механизм действия этих гипогликемических препаратов немного перекликается с таковым антагонистов ГПП-1, которые мы разобрали ранее. Дело в том, что ингибиторы ДПП 4 подавляют активность фермента дипептидилпептидазы, которая разрушает инкретины, в том числе ГПП-1. А инкретины, как известно, стимулируют секрецию инсулина и угнетают выработку глюкагона.

По идее, имея такой механизм действия, ингибиторы ДПП 4 должны обладать такими же свойствами, как и агонисты ГПП-1. А тот факт, что ингибиторы ДПП 4 – это таблетки, а не инъекции, должен был сделать эти лекарства препаратами выбора. Однако, на практике этого не происходит. Ингибиторы ДПП 4 подавляют активность фермента не на 100% (примерно на 80-90%), то есть часть фермента успевает все-таки подавить инкретины. Возможно, поэтому эффекты ингибиторов ДПП4 скромнее результатов агонистов ГПП-1.

Плюсы ингибиторов ДПП 4:

1.Повышение синтеза инсулина и снижение синтеза его антагониста – глюкагона.

1.Снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5-1%.

2.Таблетированная форма

Минусы ингибиторов ДПП 4:

1.Для эффективности ингибиторов ДПП 4 необходимо наличие функционально сохранных клеток поджелудочной железы. Кроме того, постоянная стимуляция поджелудочной железы приводит к ее истощению, что в свое время может закончиться переходом на инъекции инсулина

2.Не смотря на положительное влияние ингибиторов ДПП 4 на липидный обмен, эти гипогликемические препараты не снижают массу тела и практически не влияют на сердечно-сосудистую систему.

3.Имеют потенциальный риск острого панкреатита

4.Могут вызвать боль в суставах

Ингибиторы ДПП 4 включены в рекомендации по лечению сахарного диабета 2 типа, но не при сочетанной сердечно-сосудистой патологии. Их рекомендуют как дополнительный к метформину препарат, в том случае, если не удалось достичь целевого уровня гликированного гемоглобина.

Тиазолидиноны (глитазоны)

Этот класс препаратов по разным причинам не очень широко назначается в нашей стране. Так же как и метформин, тиазолидиноны повышают чувствительность тканей к инсулину. В первую очередь это касается жировой и мышечной ткани, а также печени.

Давайте разберем основные эффекты тиазолидинонов:

1.Уменьшают инсулинорезистентность тканей

2.Неоднозначно влияют на липидный спектр – увеличивают ЛВП (“хороший” холестерин), но при этом умеренно увеличивают общий холестерин и ЛНП (“плохой” холестерин)

3.Снижает риск образования тромбов и улучшает состояние кровеносных сосудов

4.Повышает массу тела

5.Усиливает признаки недостаточности кровообращения

6.Задерживают жидкость в организме, что проявляется отеками

7.Не рекомендуются при нарушенной функции почек

В целом можно сказать, что тиазолидиноны – весьма неоднозначные гипогликемические препараты с достаточно противоречивыми свойствами. О липидном обмене мы уже говорили. Если рассмотреть данные исследований, которые проводились у больных с сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, то они окажутся самыми разнообразными. Одни из них говорят о повышении риска инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения, что явно не является свидетельством безопасности тиазолидинонов. По крайней мере для пациентов с болезнями сердца и сосудов. Другие же свидетельствуют о снижении артериального давления, что, как правило, необходимо коморбидным пациентам. Есть сравнительное исследование метформина и пиоглитазона (это представитель класса тиазолидинонов), в котором последний доказал свою эффективность в профилактике общей смертности. Наверное, такой широкий спектр неоднозначных утверждений и являются причиной скептического отношения врачей к этим гипогликемическим препаратам.

Алгоритмы рекомендации гипогликемических препаратов

Согласно рекомендациям американской диабетической ассоциации, не только прогнозированное снижение уровня сахара до целевого уровня является важным в лечении сахарного диабета 2 типа. Приоритетной задачей ученые и ведущие специалисты в области диабетологии считают профилактику осложнений сахарного диабета. В первую очередь речь идет о заболеваниях сердца, сосудов и почек.

Схематически современные рекомендации гипогликемических препаратов при сахарном диабете 2 типа выглядят так:

Гипогликемические препараты

Пояснить эти алгоритмы можно таким образом:

1.Препаратом первой линии по-прежнему является метформин. С него и стартует лечение.

2.Если у пациента есть подтвержденные сердечно-сосудистые заболевания, и они доминируют, выбирают агонисты ГПП-1 или ингибиторы НЗКТГ-2.

3.Если доминируют сердечная недостаточность и/или хронические болезни почек, то назначают иНЗКТГ-2, а если препараты этой группы неэффективны или не переносятся – рекомендуют агонисты ГПП-1.

4.Если сердечно-сосудистой или почечной патологии нет, но есть высокий уровень гликированного гемоглобина, рекомендуют иДПП-4, или агонисты ГПП-1, или иНЗКТГ-2, или тиазолидиноны.

5.Если есть лишний вес назначают агонисты ГПП-1 или иНЗКТГ-2.

6.Только в том случае, если решающим вопросом является стоимость, рекомендуют тиазолидиноны или производные сульфонилмочевины.

Несмотря на очевидный перегруз статьи довольно непростыми терминами, при внимательном изучении ситуации, связанной с лечением сахарного диабета, напрашиваются определенные выводы. Дело в том, что рекомендации гипогликемических препаратов буквально еще лет 5 назад были совершенно другими. Очевидно, медицина сделала большой и прогрессивный шаг. Появились современные препараты. Они более эффективны, улучшают качество жизни и продлевают жизнь пациентов с сахарным диабетом. Единственным их минусом является стоимость. По статистике всего лишь 10% больных сахарным диабетом получает современное лечение. Остальные – планомерно изнашивают поджелудочную железу, в ожидании перехода на инсулин. Жаль, что далеко не все диабетики могут оценить риски и понять, что не все “таблетки от сахара” одинаковы. И не всегда во главе угла финансовый вопрос.

Лечите сахарный диабет правильно, и живите полноценной жизнью!

 

1 комментарий к “Гипогликемические (противодиабетические препараты). Современный подход к лечению сахарного диабета 2 типа”

  1. Сахарный диабет нередкое заболевание сейчас..хорошо, что есть лекарства и людям легче.Но было бы отлично, если бы придумали наконец препарат для полного излечения…

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *